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Parmi les défis au développement de nouveaux vaccins, la recherche d’une plus grande efficacité doit être concomitante d’une sécurité absolue pour un coût de production maîtrisé. Faire produire un antigène vaccinal par une plante est une voie élégante qui trouve une nouvelle illustration contre le charbon humain endémique également en zone intertropicale.

Le charbon animal, qui touche principalement les ruminants, est endémique dans de nombreux pays tropicaux. Chez les humains, entre 2 000 et 20 000 cas de charbon d’origine naturelle surviennent annuellement dans le monde. Il s’agit le plus souvent de cas sporadiques, mais des épidémies sont régulièrement rapportées [ePillyTrop].

La vaccination est la mesure prophylactique la plus efficace contre les infections à B. anthracis. Historiquement, la recherche s’est principalement focalisée sur la protéine Protective Antigen (PA) identifiée comme cible pour le développement de vaccin. La protéine PA est sécrétée par le bacille au moment de l’infection et constitue l’un des principaux composants des exotoxines (toxine létale et toxine de l’œdème) responsables de la gravité et de la mortalité de la maladie.

La recherche de nouvelles générations de vaccins demeure nécessaire pour améliorer l’efficacité et la sécurité d’emploi des vaccins, mais aussi la rentabilité. Le recours à des plantes modifiées pour produire un antigène semble un système de production prometteur pour la fabrication de vaccins sous-unitaires, en particulier en raison de la sécurité conférée (par exemple, l’absence d’agents pathogènes humains dans la préparation).

Le centre Fraunhofer USA [Chichester et al.] a ainsi développé un système d’expression transitoire de l’antigène vaccinal PA de 83kDa (PA83-FhCMB) au sein d’une variété australienne de tabac (Nicotiana benthamiana). La plante entière était contaminée par une souche d’Agrobacterium tumefaciens, agent désormais classique de génie génétique, abritant un vecteur de lancement hybride. Cette technologie du vecteur de lancement permet d’obtenir des niveaux uniformément élevés d’expression de la protéine cible dans les feuilles de N. benthamiana, protéine constituant l’antigène vaccinal.

Des études précliniques [Chichester et al.] avaient démontré que l’immunisation induite par l’antigène PA83 entraînait de fortes réponses immunitaires capables de neutraliser les toxines du charbon dans des modèles de souris et de lapins. Il a été également démontré une protection complète des lapins contre la forme létale aérosolisée du bacille du charbon.

Au niveau clinique, les résultats publiés en février 2022 [Paolino et al.] d’une première étude monocentrique de phase 1 d’escalade de doses du vaccin PA83-FhCMB sont encourageants. Cette étude, réalisée chez 30 volontaires sains de 18 à 49 ans en simple aveugle, visait à évaluer la sécurité et l’immunogénicité du vaccin à 4 doses croissantes (12,5 ; 25 ; 50 et 100 mg). Les volontaires ont reçu un total de 3 doses de vaccin par injection intramusculaire (une tous les 28 jours). La tolérance a été évaluée aux jours 3, 7 et 14 suivant la vaccination. L’immunogénicité a été évaluée aux jours 0, 14, 28, 56, 84 et 180 par des méthodes permettant de mesurer la concentration d’anticorps IgG anti-PA83 et le taux d’anticorps neutralisant la toxine.

L’innocuité et l’immunogénicité du vaccin ont été démontrées aux 4 doses testées sans apparition d’évènements indésirables graves. La réponse immunitaire au vaccin a été dose-dépendante. Le groupe avec la plus forte dose a présenté la réponse la plus immunogène avec un pic d’anticorps IgG anti-PA83 et d’anticorps neutralisants au jour 84, soit 1 mois après la dernière dose de vaccin.

Les auteurs concluent en validant l’intérêt d’un type de production alternatif d’antigène recombinant d’origine végétale et en projetant la poursuite des étapes de développement clinique du vaccin.

Jean-Paul Boutin, SFMTSI

Les articles signés n’engagent pas la responsabilité de la SFMTSI

Références :

Charbon. In : ePILLY Trop. Maladies infectieuses tropicales. Troisième édition web, juin 2022, chapitre 77, 553-557. Editions Alinéa Plus. Disponible à : https://www.infectiologie.com/fr/pillytrop.html.

Chichester JA, Manceva SD, Rhee A, Coffin MV, Musiychuk K, Mett V, et al. A plant-produced protective antigen vaccine confers protection in rabbits against a lethal aerosolized challenge with Bacillus anthracis Ames spores. Hum Vaccin Immunother. 2013 Mar;9(3):544-52. doi: 10.4161/hv.23233

Paolino KM, Regules JA, Moon JE, Ruck RC, Bennett JW, Yusibov V, et al. Safety and immunogenicity of a plant-derived recombinant protective antigen (rPA)-based vaccine against Bacillus anthracis : A Phase 1 dose-escalation study in healthy adults. Vaccine. 2022 Mar;40(12):1864-1871. doi: 10.1016/j.vaccine.2022.01.047

Bacillus cereus n’est pas Bacillus anthracis, et pourtant ! B. cereus, connu essentiellement en pathologie digestive, peut exprimer des plasmides de virulence de B. anthracis provoquant dès lors des pneumonies mortelles, décrites pour l’instant dans la métallurgie.

En nosologie francophone le charbon est strictement dû à Bacillus anthracis, appelé en anglais anthrax. Bacillus cereus est pour sa part classiquement incriminé dans des entérocolites aiguës, des diarrhées infectieuses isolées ou dans des TIAC. Il est à ce jour sans spécificité en pathologie tropicale [ePillyTrop].

Le charbon à B. anthracis est connu sous toutes les latitudes comme pouvant être d’origine professionnelle lorsqu’il est transmis au travailleur, le plus souvent par voie cutanée, au niveau d’une excoriation, par contact avec un animal malade ou sa dépouille (charbon industriel des équarisseurs, vétérinaires, éleveurs) et plus rarement par voie pulmonaire par inhalation de spores dans l’industrie des laines, poils, cuirs, peaux, poudres d’os [ePillyTrop].

Une contamination professionnelle à B. cereus, mimant un charbon pulmonaire, est nouvellement décrite aux États-Unis où le nom de welder anthrax lui a été attribué, ce qui pourrait être rapidement traduit par charbon du soudeur. Qu’il s’agisse ou non d’un excès de langage il n’en reste pas moins intéressant d’en prendre connaissance, d’une part car elle décrit une nouvelle expression clinique chez le sujet immunocompétent et un nouveau facteur prédisposant à la pathogénicité de B. cereus, mais aussi car elle implique une profession, ou une activité, très fréquente dans les pays en développement où la médecine du travail peine à se développer en particulier dans le secteur informel.

Le 21 avril 2021, l’US CDC a émis un billet à propos d’une maladie nouvellement identifiée, le welder anthrax [https://blogs.cdc.gov/niosh-science-blog/2022/04/21/welders-anthrax/] ultérieurement publié [De Perio MA].

Entre 1994 et 2020, 7 cas de pneumonies sévères causées par des bactéries appartenant au groupe Bacillus cereus mais exprimant un plasmide similaire au B. anthracis pXO1 qui code les toxines du charbon, ont été diagnostiqués et notifiés aux CDC, la maladie étant rapportée chez des professionnels travaillant le métal (six soudeurs et un métallurgiste). Le tableau clinique faisait état de fièvre, frissons, dyspnée et d’hémoptysie. Une pneumonie a été diagnostiquée pour l’ensemble des patients. Après hospitalisation et passage en soins intensifs, 5 des 7 patients sont décédés. Tous les patients avaient reçu un traitement antibiotique à large spectre. L’un des survivants a reçu du raxibacumab, une antitoxine monoclonale. Six patients étaient des hommes, l’âge médian étant de 39 ans.

Le bacillus isolé chez un des sept cas déclarés a été retrouvé sur son lieu de travail. On sait que les fumées de soudage peuvent être à l’origine d’intoxications entraînant la survenue de pathologies aiguës ou chroniques [INRS]. La gravité de ces intoxications est fonction des métaux concernés, de la durée, de l’intensité de l’exposition et de la composition de ces fumées. Plusieurs études ont montré un risque accru de pneumonie et de décès chez les soudeurs et autres travailleurs exposés aux fumées de soudage et aux poussières minérales [Torén K et al.]. Des études suggèrent que l’exposition aux fumées de soudage entraîne une plus grande susceptibilité aux infections pulmonaires, même lorsqu’il s’agit d’agents infectieux relativement communs et inoffensifs [Palmer KT et al]. En particulier, l’oxyde de fer déposé dans les poumons après inhalation de fumées y reste présent des années, même à distance de l’exposition [Kalliomäki PL et al.].

Comme tous les agents pathogènes, les toxines de B. anthracis et de B. cereus ont besoin de fer pour se développer. Ils sont deux producteurs de sidérophores pétrobactine et bacillibactine. À l’inverse, ils ne partagent pas les mêmes protéines de surface impliquées dans l’absorption du fer, d’une part, iron-regulated leucine-rich surface protein (IlsA) pour B. cereus et, d’autre part, iron-regulated surface determinant (Isd) pour B. anthracis [Daou N et al., Honsa ES et al.].

À ce stade, d’autres études sont nécessaires pour affirmer le lien entre fumées de soudage et pneumonie mortelle à B. cereus, mais le pneumologue, l’infectiologue, l’interniste ou le généraliste exerçant en milieu tropical devra probablement prendre en compte ce facteur favorisant dans la construction de son diagnostic positif tandis que la médecine du travail voit s’ouvrir un nouveau champ de risque professionnel à évaluer dans des régions où les ateliers informels de métallurgie de second œuvre sont légions.

Jean-Paul Boutin, SFMTSI

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Références :

Charbon. In : ePILLY Trop. Maladies infectieuses tropicales. Troisième édition web, juin 2022, chapitre 77, 553-557. Editions Alinéa Plus. Disponible à : https://www.infectiologie.com/fr/pillytrop.html.

De Perio MA, Hendricks KA, Dowell CH, Bower WA, Burton NC, Dawson P, et al. Welder’s Anthrax : A Review of an Occupational Disease. Pathogens. 2022 Mar;11(4):402. doi: 10.3390/pathogens11040402

INRS. Fumées de soudage – Un risque majeur. In : INRS [Internet]. [cité le 2022 Jun 24]. Disponible à : https://www.inrs.fr/risques/fumees-soudage/ce-qu-il-faut-retenir.html

Torén K, Blanc PD, Naidoo RN, Murgia N, Qvarfordt I, Aspevall O, et al. Occupational exposure to dust and to fumes, work as a welder and invasive pneumococcal disease risk. Occup Environ Med. 2020 Feb;77(2):57-63. doi: 10.1136/oemed-2019-106175

Palmer KT, Poole J, Ayres JG, Mann J, Burge PS, Coggon D. Exposure to metal fume and infectious pneumonia. Am J Epidemiol. 2003 Feb;157(3):227-33. doi: 10.1093/aje/kwf188

Kalliomäki PL, Kalliomäki K, Rahkonen E, Aittoniemi K. Follow-up study on the lung retention of welding fumes among shipyard welders. Ann Occup Hyg. 1983;27(4):449-52. doi: 10.1093/annhyg/27.4.449  

Daou N, Buisson C, Gohar M, Vidic J, Bierne H, Kallassy M, et al. IlsA, a unique surface protein of Bacillus cereus required for iron acquisition from heme, hemoglobin and ferritin. PLoS Pathog. 2009 Nov;5(11):e1000675. doi: 10.1371/journal.ppat.1000675

Honsa ES, Maresso AW. Mechanisms of iron import in anthrax. Biometals. 2011 Jun;24(3):533-45. doi: 10.1007/s10534-011-9413-x

Boumandouki P, Bileckot R, Ibara JR, Satounkazi C, Wassa Wassa D, Libama E, Moudzeo H, Bolanda JD, Ngokaba C. Orthopoxvirose simienne (ou variole du singe) : étude de 8 cas observés à l’hôpital d’lmpfondo de la République du Congo [Simian smallpox (or monkey smallpox): study of 8 cases observed at Impfondo Hospital in Republic of Congo]. Bull Soc Pathol Exot. 2007 Feb;100(1):17-21. French. PMID: 17402687.

Kalthan E, Dondo-Fongbia JP, Yambele S, Dieu-Creer LR, Zepio R, Pamatika CM. Epidémie de 12 cas de maladie à virus monkeypox dans le district de Bangassou en République Centrafricaine en décembre 2015 [Twelve cases of monkeypox virus outbreak in Bangassou District (Central African Republic) in December 2015]. Bull Soc Pathol Exot. 2016 Dec;109(5):358-363. French. doi: 10.1007/s13149-016-0516-z. Epub 2016 Oct 25. PMID: 27783372.

Khodakevich L, Widy-Wirski R, Arita I, Marennikova SS, Nakano J, Meunier D. Orthopoxvirose simienne de l’Homme en République centrafricaine [Monkey pox virus infection in humans in the Central African Republic]. Bull Soc Pathol Exot Filiales. 1985;78(3):311-20. French. PMID: 2992830.

Merklen FP. Les épidémies récentes de variole en Ethiopie et en Somalie, les varioles humaines a monkeypoxvirus et les impossiblités d’éradication mondiale de la variole [Recent smallbox epidemics in Ethiopia and Somalia, human monkey pox virus infections and impossibilities of world eradication of the smallpox]. Bull Soc Pathol Exot Filiales. 1978 Jan-Feb;71(1):11-19. French. PMID: 214251.

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